Influenza / Neue Influenza A (pH1N1)

Influenzaviren - Grundlagen

Erreger (Influenzaviren)

  • Familie Orthomyxoviridae (Genom: ss RNA in Negativstrangorientierung, ca. 14.000 Basen aufgeteilt in einzelne und voneinander unabhängige RNA-Stränge [Segmente])
  • für den Menschen hat insbesondere das Genus Influenzavirus A, B (mit den Influenza A-, bzw. Influenza-B-Viren) eine große medizinische Bedeutung. Die Einteilung erfolgt anhand der Glykoproteine Hämagglutinin (HA) und Neuraminidase (NA).
  • Influenza-A-Viren werden nach Typ und Subtyp benannt, z. B. A/H3N2. Es sind z.Z. 16 verschiedene HA und 9 NA bekannt. Das HA ist die Hauptkomponente, die eine Immunantwort auslöst wohingegen das NA eine wichtige Rolle bei der Freisetzung neu gebildeter Viren spielt.
  • Bei Influenza B gibt es keine Subtypen, aber seit Jahren zwei genetisch unterschiedliche Linien (Yamagata-Linie und Victoria-Linie).
  • Bis April 2009 zirkulierten in der menschlichen Bevölkerung die Subtypen Influenza A/H1N1, Influenza A/H3N2 sowie Influenza B, ab April 2009 verbreitete sich zusätzlich das Neue (pandemische) Influenzavirus A/H1N1, das sich in seiner Zusammensetzung vom bis dahin zirkulierenden Erreger des Subtyps A/H1N1 wesentlich unterscheidet.

Reservoir

  • Influenza-A-Viren besitzen ein sehr breites Wirtsspektrum und kommen bei Menschen, Säugern (Schweine, Pferde) und Vögeln vor. Das eigentliche Reservoir der Influenza-A-Viren sind jedoch Vögel, insbesondere Wasservögel (aviäre Influenzaviren). "Humane" (d. h. in der menschlichen Bevölkerung zirkulierende) und "aviäre" Influenzaviren binden an unterschiedlichen zellulären Rezeptoren im Atemwegstrakt von Menschen (alpha-2,6-galactose) bzw. Vögeln (sialic acid-2,3-galactose). Im Atemwegstrakt des Schweins sind Rezeptoren sowohl für menschliche als auch für aviäre Influenzaviren vorhanden.
  • Influenza-B-Viren treten quasi nur beim Menschen auf.

Antigendrift

  • Dieser Begriff beschreibt die kontinuierliche Veränderung aller Gensegmente durch Mutationen. Mutationen der Oberflächenantigene HA und NA führen fortlaufend zu einer mehr oder weniger veränderten Antigenität. Dies betrifft sowohl Influenza-A- als auch Influenza-B-Viren.
  • Da nur gegen Viren mit sehr hoher genetischer Verwandtschaft eine lang anhaltende Immunität besteht, können die kontinuierlich entstehenden Driftvarianten jährliche Grippe wellen hervorrufen. Daher muss auch jedes Jahr für alle Impfantigene geprüft werden, ob sie einer aktuellen, von den bisherigen Viren abweichenden Driftvariante angepasst werden müssen.

Antigenshift

  • Dieser Begriff beschreibt das Auftreten von humanpathogenen und von Mensch zu Mensch übertragbaren Influenzaviren, deren Subtyp nicht mit denjenigen übereinstimmt, welche bis dahin in der menschlichen Bevölkerung zirkulierten oder deren genetische Zusammensetzung erheblich von den Varianten eines Subtyps abweichen. Solche Antigenshifts sind die Voraussetzung für Influenzapandemien (weltweite Epidemien). Nach der Ausbreitung eines pandemischen Virus in der menschlichen Bevölkerung entwickelt es sich durch Antigendrift weiter. Beispiele:
    • Auftreten des Subtyps A/H2N2 im Jahr 1957 (Asiatische Grippe), das den bis dahin zirkulierenden Subtyp A/H1N1 (u.a. Auslöser der Spanischen Grippe v. 1918) ablöste und zu einer Pandemie führte.
    • Im Jahr 1968 wurde dieses Virus seinerseits durch das Auftreten des Subtyps A/H3N2 abgelöst (Hong-Kong Grippe), welches wiederum eine Pandemie begründete.
    • Daneben zirkuliert seit 1977 wieder der Subtyp A/H1N1 in der menschlichen Bevölkerung (parallel zum Subtyp A/H3N2). Dieses Virus besaß die gleichen antigenen Eigenschaften wie diejenigen H1N1-Viren, die bis 1950 vorhanden waren (es war also nicht "neu").
    • 2009 trat das neue (pandemische) Influenzavirus A/H1N1 auf. Es entstand über einen langen, mehrere Jahre hindurch andauernden Zeitraum durch mehrere Reassortments und beinhaltet nunmehr Elemente aus aviären Influenzaviren, eurasischen Schweine-Influenzaviren, nordamerikanischen Schweine-Influenzaviren und menschlichen Influenzaviren. Bei der Neuen (pandemischen, Schweine-) Influenza A/ H1N1 ist der Subtyp (A/H1N1) selbst zwar nicht neu, jedoch besteht ein sehr großer genetischer Unterschied zu den bisher aufgetretenen (saisonalen) A/H1N1-Viren (die auch noch weiterhin [parallel] zirkulieren).
  • Ein Antigenshift kann prinzipiell aufgrund eines Reassortments oder durch solche Mutationen zustande kommen, die die antigenen Eigenschaften sehr verändern. Die Entstehung eines neuen Subtyps durch Reassortment setzt die Doppelinfektion einer Zelle mit zwei verschiedenen Subtypen voraus. Dabei kann eine Vielzahl verschiedener Mischviren entstehen, von denen eines die Fähigkeit erlangen kann, sich effizient im Menschen zu vermehren.
  • Man nahm bisher an, dass das Schwein den für ein solches Reassortment prädestinierten Zwischenwirt darstellt, weil es Rezeptoren für aviäre und menschliche Influenzaviren besitzt. Inzwischen geht man jedoch davon aus, dass sich aviäre Influenzaviren auch durch Mutationen im Sinne einer Antigendrift allmählich (ohne das Schwein als Zwischenwirt) an den Menschen anpassen können. Es wird vermutet, dass das für die Pandemie im Jahr 1918 verantwortliche A/H1N1-Virus durch direkte Anpassung eines vom Vogel abstammenden Virus auf den Menschen entstand. Auch das 1997 aufgetretene HPAI H5N1 Virus könnte so entstanden sein, wobei dieses Virus (noch) nicht die Eigenschaft entwickelt hat, effizient von Mensch zu Mensch übertragen zu werden.

Vorkommen

  • Influenzavirus-Infektionen sind weltweit verbreitet. In gemäßigten Zonen der nördlichen und südlichen Hemisphäre treten regelmäßig in den jeweiligen Wintern Grippewellen auf. Trotz dieser ausgeprägten Saisonalität können in den entsprechenden Ländern Influenza-Erkrankungen auch außer halb der Grippewellen auftreten und mitunter sogar zu lokalisierten Ausbrüchen führen. Über die Epidemiologie von Influenza in tropischen Ländern ist wenig bekannt, jedoch wird vermutet, dass Influenza dort potenziell das ganze Jahr über auftreten kann.
  • Während der jährlichen Grippewellen werden schätzungsweise 5–20 % der Bevölkerung infiziert. Stark abweichende Daten für bestimmte Regionen werden nicht berichtet. In ihrem Schweregrad können sich die Grippewellen charakteristischerweise deutlich voneinander unterscheiden. Die (geschätzte) Zahl der Todesfälle bei den einzelnen Grippewellen kann stark schwanken. Bei der schwächsten Grippewelle des vergangenen Jahrzehnts gab es geschätzte 0 bis 100 Todesfälle, bei der stärksten Grippewelle waren es 12.400 bis 15.500 Todesfälle. Man spricht in Deutschland von Grippe-„Epidemien“, wenn die saisonale Grippewelle zu einer höheren Krankheitslast führt als in durchschnittlichen Jahren. Im Gegensatz dazu bezeichnen besonders angloamerikanische Länder jede saisonale Grippewelle als "Epidemie".
  • "Pandemien" durch Influenza sind gekennzeichnet durch das Auftreten oder Wiederauftreten eines Influenza-A-Subtyps (oder eine sehr unterschiedliche Variante eines bekannten Subtyps), gegen den die Mehrheit der menschlichen Bevölkerung nicht immun ist und der sich in einer weltumfassenden Epidemie über den Globus verbreitet. Die ersten Wellen einer Pandemie können in Monaten auftreten, die für die saisonale Influenza untypisch sind, z. B. im Sommer. Die drei Pandemien des letzten Jahrhunderts (1918, 1957 und 1968) verursachten ca. 40 Millionen bzw. 1–2 und 0,75–1 Million Tote.
  • Am 11. Juni 2009 hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) wegen des Auftretens der Neuen Influenza A/H1N1 zum ersten Mal seit dem Jahr 1968 wieder eine Pandemie ausgerufen.

Infektionsweg

  • Die Übertragung von Influenzaviren erfolgt vermutlich überwiegend durch Tröpfchen (> 5 µm), die z. B. beim Sprechen, insbesondere aber beim Husten oder Niesen entstehen und über eine geringe Distanz auf die Schleimhäute der Atemwege von Kontaktpersonen gelangen können bzw. durch sog. Tröpfchenkerne (< 5 µm), die länger in der Luft schweben können (aerogene Übertragung). Für eine Übertragung via makroskopischer Tröpfchen, die in die Nase gelangen, sind Infektionsdosen von 4-6 lg TCID50 notwendig (1, 2). Bei Aerosolen, die die oberen Atemwege erreichen, genügen dagegen schon etwa 2 lg TCID50 aus (3). Bei feinen Aerosolen (1,5 µm) dagegen, die bis tief in den Respirationstrakt gelangen, sind Dosen von bis 1 lg TCID50 bereits ausreichend (4).
  • Indirekte Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass darüber hinaus eine Übertragung auch durch direkten Kontakt der Hände zu mit virushaltigen Sekreten kontaminierten Oberflächen und anschließendem Hand-Mund/Hand-Nasen-Kontakt erfolgen kann (z. B. durch Händeschütteln).
  • Kinder und Jugendliche, besonders Schulkinder, gelten als "Motor einer Influenzaübertragung". Hervorgerufen durch enge Kontakte, einer geringeren sozialen Distanz und weniger ausgeprägten hygienischen Verhaltensweisen werden in dieser Bevölkerungsgruppe höhere Transmissionsraten beobachtet.
  • Bei der aviären Influenza wird auch die Übertragung durch verschlucktes (kontaminiertes) Wasser oder die Selbstinokulation durch Hände diskutiert, die z. B. durch Hühnerexkremente kontaminiert sein könnten. Die Überlebensfähigkeit des Virus in der Umwelt ist von den Umgebungsbedingungen, insbesondere Feuchtigkeit und Temperatur abhängig. Bei niedrigen Temperaturen nahe dem Gefrierpunkt kann das Virus im Wasser bis zu mehreren Wochen persistieren.

Inkubationszeit

  • Nach den gegenwärtig vorliegenden Daten sind die Inkubationszeiten für die saisonale und die Neue (pandemische) Influenza A/H1N1 vermutlich vergleichbar. Die Inkubationszeit beträgt im Allgemeinen 1–2 Tage, kann aber bis 4 Tage dauern. Die Inkubationszeit der aviären Influenza könnte etwas länger sein, sie betrug bei Haushaltsclustern im Allgemeinen 2–5 Tage.

Dauer der Ansteckungsfähigkeit

  • Auch die Dauer der viralen Ausscheidung ist für die saisonale Influenza und die Neue (pandemische) Influenza A/ H1N1 vermutlich ähnlich. Bei der saisonalen Influenza beträgt sie im Allgemeinen 3–5 Tage ab Auftreten der ersten Symptome, kann aber bis zu 7 Tagen andauern und in seltenen Fällen sogar länger sein.
  • Eine Ausscheidung vor Symptombeginn ist möglich. Bei kleinen Kindern wird davon ausgegangen, dass die Virusausscheidung höher ist als bei Erwachsenen und länger andauert.
  • Die Dauer der Ansteckungsfähigkeit bei aviären Influenzaviren ist unzureichend charakterisiert, vor allem auch weil Studien zur Replikationsfähigkeit im unteren Atemwegstrakt nötig sind. Während des Ausbruchs im Jahr 1997 in Hongkong konnte das Virus (im Median) 6,5 Tage aus nasopharyngealen Patientenproben isoliert werden.

Impfung (die wichtigste Maßnahme zur Infektionsvermeidung)

  • Die wirksamste präventive Maßnahme ist die Schutzimpfung, die jährlich, vorzugsweise in den Monaten Oktober und November, durchgeführt werden sollte. Im Fall einer drohenden Grippewelle ist eine Impfung aber auch noch später möglich und sinnvoll. Die volle Ausbildung eines Impfschutzes dauert etwa 2 Wochen.
  • Gesunde Menschen sind durch die Impfung – bei guter Übereinstimmung der Impfstämme mit den zirkulierenden Stämmen – bis zu 90 % vor Erkrankung durch Influenza geschützt. In der älteren Bevölkerung ist die Schutzrate deutlich geringer. Dennoch ist die Impfung gerade in dieser Altersgruppe besonders wichtig, da die Impfung wesentlich dazu beitragen kann, Komplikationen, Hospitalisierungen und Todesfälle durch Influenza zu reduzieren.
  • Die STIKO empfiehlt eine Impfung insbesondere für die folgenden Personenkreise:
    • Personen über 60 Jahre
    • Alle Schwangeren ab 2. Trimenon, bei erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge eines Grundleidens ab 1. Trimenon
    • Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge eines Grundleidens
    • Personen mit erhöhter Gefährdung, z. B. medizinisches Personal, Personen in Einrichtungen mit umfangreichem Publikumsverkehr sowie Personen, die als mögliche Infektionsquelle für von ihnen betreute ungeimpfte Risikopersonen fungieren können
    • Personen mit erhöhter Gefährdung durch direkten Kontakt zu Geflügel und Wildvögeln
  • In den USA besteht darüber hinaus eine Impfempfehlung für (gesunde) Kleinkinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren (insbesondere aber jünger als 2 Jahre), (gesunde) Kinder und Heranwachsende im Alter von 5 bis 18 Jahren sowie alle Haushaltskontaktpersonen von Kleinkindern unter 5 Jahren (wobei besonders Haushaltskontaktpersonen von Säuglingen bis 6 Monate, da diese noch nicht selbst geimpft werden können).
  • Hinweis: Eine Impfung mit dem aktuellen saisonalen humanen Influenza-Impfstoff bietet keinen direkten Schutz vor Infektionen durch die Erreger der aviären Influenza, sie kann jedoch Doppelinfektionen (und damit Reassortments [s.o.] mit den aktuell zirkulierenden Influenzaviren verhindern.

Weitere Maßnahmen zur Infektionsvermeidung

  • Die präventiven Maßnahmen für eine saisonale oder pandemische Influenza unterscheiden sich nicht wesentlich. Die Verbreitung der Erreger sollte vermindert werden durch:
    • Bedeckung von Mund und Nase beim Husten/Niesen, vorzugsweise mit der Ellenbeuge, nicht mit der Hand
    • Sorgfältigen Händehygiene durch häufiges Waschen, unter Verwendung von Seife
    • Regelmäßiges Lüften. Der Luftaustausch verringert die Viruslast und reduziert die Austrocknung der Atemorgane/Schleimhäute durch trockene Heizungsluft.
    • Grundsätzlich sollen respiratorische Sekrete in Einwegtüchern aufgenommen und anschließend hygienisch entsorgt werden.
    • Erkrankte Menschen – auch Schulkinder - sollten sich zu Hause auskurieren. Virus-Ausscheider können leicht Berufskollegen/Mitschüler infizieren.
    • Im Haushalt sollte darauf geachtet werden, dass, soweit möglich, eine räumliche Trennung des Erkrankten von anderen Familienangehörigen erfolgt, insbesondere während des Essens und nachts.
    • Ungeimpfte und individuell besonders gefährdete Personen (z. B. Säuglinge, alte Menschen, Abwehrgeschwächte, chronisch Kranke) sollten von erkrankten Personen ferngehalten werden.
    • Bei gehäuftem Auftreten von Influenza sollten Menschenansammlungen gemieden werden. Im öffentlichen Leben sollten grundlegende hygienische Regeln streng beachtet werden, z. B. das Vermeiden von Händereichen, Anhusten und Anniesen.
  • Bei Desinfektionsmaßnahmen im medizinischen Bereich (z.B. Händedesinfektion, Desinfektion v. Flächen) sollten Desinfektionsmittel mit einer nachgewiesenen und entsprechend deklarierten Viruswirksamkeit mindestens mit "begrenzt viruzid" verwendet werden.

Therapie

  • Für eine kausale Therapie stehen z.Z. die M2-Protonenkanal-Hemmer Amantadin bzw. Rimantadin sowie die Neraminidase-Hemmer Oseltamivir (Tamiflu®) und Zanamivir (Relenza®) zur Verfügung.
  • Da beide antiviralen Substanzklassen nur in die Vermehrung der Viren eingreifen, hängt der Erfolg der Therapie in erster Linie von der rechtzeitigen Einnahme ab. Liegt der Zeitpunkt des Auftretens der ersten Krankheitsanzeichen (Symptome) mutmaßlich länger als 48 Stunden zurück, ist die Beeinflussung des Krankheitsverlaufes durch diese Wirkstoffe nur noch gering.
  • Amantadin bzw. Rimantadin führen im Allgemeinen sehr schnell zu resistenten Virusstämmen, weshalb diese Substanzen z.Z. praktisch nicht angewendet werden. Das neue H1N1 2009 ist bereits resistent gegenüber beiden Medikamenten (USA: 99,8%), ebenso wie die zirkulierenden saisonalen H3N2-Stämme (100%).
  • Auch bei der Anwendung von Oseltamivir kam es bereits zur Ausbildung von Resistenzen. So sind in den USA bereits mehr als 99 % der vor 2009 zirkulierenden saisonalen H1N1-Viren resistent. Bei H1N1 2009 ist die Situation zur Zeit (noch) deutlich günstiger, jedoch wurden auch bei diesem Virus erste Resistenzen beobachtet (USA: 1,1%). Gegenüber Zanaminvir ist bisher keine Resistenzentwicklung zu beobachten.

Weiterführende Informationen und Links

(verändert; aus Epidemiologisches Bulletin Nr. 43 v. 26. Oktober 2009)