Tollwut

Die Tollwut - Hintergrundwissen

Historische Notizen: Zur Tollwutsterblichkeit und Verhütung in der Zeit vor der Entwicklung bzw. Einführung der Zellkultur-Impfstoffe (vor 1976)


Tollwut ist weltweit eine der ältesten Geißeln der Menschheit. Bereits vor mehr als 4000 Jahren wurde im Eshuma Kodex (2300 vor Chr.) vermerkt, dass der Biss eines tollwütigen Hundes den Tod von Menschen verursachen konnte. In diesem Kodex sind bereits Verhaltensregeln zum Umgang mit Tieren beschrieben. Celsus identifizierte im Jahre 100 n. Chr. Speichel als die Quelle der Übertragung. Er verwendete in diesem Zusammenhang zum ersten Mal das Wort "Virus". Das Vorhandensein der Tollwut in der Bevölkerung hing direkt von der Präsenz der Tollwut bei Tieren ab, hauptsächlich bei Hunden. Die schrecklichen Symptome der Tollwut rufen bis heute Emotionen hervor, die der Furcht vor AIDS ähnlich sind.

In Bezug auf die Verhütung der Tollwut, können zwei Zeitalter der Bemühungen um eine Therapie unterschieden werden, nämlich vor und nach Einführung der Tollwutimpfung in der Mitte des 19. Jahrhunderts. Bis dahin wurden jedoch ebenfalls Versuche unternommen, die Tollwut zu behandeln. Dazu wurden Tiermaterialien verwendet (z.B. pulverisierte Hörner, erhitzte Gallensteine), lokale Behandlung von Wunden durchgeführt (inform von Ätzungen, wie von Celsus empfohlen) oder es wurden Chemikalien verwendet.

Daran anschließend begann die Ära der Impfungen. Bis 1975 wurde die Tollwutbehandlung durch die Verwendung von Impfstoffen dominiert, die aus neuralem Gewebe bzw. Hirngewebe hergestellt wurden. Im Jahr 1977 wurde dann der erste inaktivierte Zellkultur-Tollwutimpfstoff, der HDCS-Impfstoff, der entsprechend dem "Essen-Schema" verabreicht wurde, zur postexpositionellen Behandlung der Tollwut von der Ständigen Impfkommission (STIKO) vom Bundesgesundheitsamt (BGA), empfohlen.

Jedoch waren diese Impfstoffe im Ostteil von Deutschland und anderen Teilen von Osteuropa nicht vor 1990 bzw. erst nach der deutschen Einigung verfügbar. Aufgrund der hohen Kosten des HDCS-Impfstoffs und wegen der technischen Schwierigkeiten, die mit dessen Herstellung verbunden waren, wurde die Entwicklung der Zellkulturimpfstoffe der zweiten Generation vorangetrieben.

Die postexpositionelle Behandlung zur Zeit von Pasteur und danach

Vor 150 Jahren führte Pasteur die erste postexpositionelle Behandlung durch, indem er einem 9-jährigen Jungen 28 Tage lang, täglich Spritzen in die Bauchgegend verabreichte. Zuvor wurden jedoch Therapieversuche an Hunden ausprobiert, welche subkutan eine Suspension von Tollwutvirus-infiziertem Hirngewebe bzw. Rückenmark erhielten. Zunächst wurde mit Gewebsstücken begonnen, die lange getrocknet worden waren, damit sie avirulent wurden. Anschließend wurden nacheinander virulentere Rückenmarkssuspensionen verwendet. Die so geimpften Hunde widerstanden im Anschluss an diese Prozedur einer experimentellen zerebralen Tollwutinfektion mit einem virulenten Straßenvirus.

Nach 50 solcher präexpositionellen Behandlungen von Hunden versuchte Pasteur dann die erste postexpositionelle Behandlung bei dem Jungen Joseph Meister. Dabei machte er sich keinerlei Sorgen, dass es einen Unterschied zwischen der getesteten präexpositionellen Behandlungen bei Hunden und der postexpositionellen Behandlung beim Kind geben könnte. Von 688 behandelten Fällen nach einem Hundebiss starb nur ein Patient, währenddessen 2 von 28 von Wölfen gebissene Personen starben. Therapieausfälle wurden hauptsächlich bei in das Gesicht oder den Kopf gebissenen Kindern beobachtet oder bei denjenigen Personen, die tiefe Wunden in den Gliedmaßen erhalten hatten.

In extremen Fällen einer Tollwut-Exposition wurde eine vollständige Behandlungsserie an einem einzelnen Tag gegeben und noch an den folgenden Tagen wiederholt. Demgegenüber bestand die Standardbehandlung zu dieser Zeit aus Impfungen über einen 10-tägigen Zeitraum, wobei mit Material begonnen wurde, das für 14 Tage getrocknet worden war. Am Ende der Behandlung wurde 5 Tage altes Rückenmark verabreicht.

Pasteur folgte damit bereits der Strategie einer Mehrfachimpfung innerhalb eines gewissen Zeitraums und, um den Schutz zu intensivieren, steigerte er die Anfangsdosierung des Impfstoffs. Werkzeuge, die wir heute immer noch benutzen. Pasteurs Behandlungsmethode weckte großes Interesse bei seinen Kollegen und wurde rasch akzeptiert. Das erste Pasteur-Institut wurde 1888 gegründet und innerhalb eines Jahrzehnts wurden weitere Institute gleichen Namens überall in der Welt eingerichtet. Die von Pasteur entwickelte Originalmethode der postexpositionellen Behandlung wurde in Frankreich und den französischen Kolonien noch bis 1952 verwendet, obwohl mit dem Rückenmark-Impfstoff ein hoher Anteil von Neurokomplikationen und Impfstoffausfällen verbunden war. Deshalb wurden in vielen Gegenden der Welt bereits Modifikationen dieser postexpositionellen Behandlung unter Verwendung von Hirngewebs-Vakzinen eingeführt.

Doch noch für viele Jahrzehnte nach Pasteur folgten Wissenschaftler seinen Gedanken. Doch aufgrund der äußerst niedrigen Immunogenität sowie der nicht-standardisierbaren Antigenität der Hirngewebs-Impfstoffe waren das tägliche mehrfache Spritzen von großen Mengen an Virus enthaltenden Hirngewebs-Suspensionen (bis zu 25-mal) sowie zusätzlich weiterer Booster-Impfungen am Tag 20 und 90 notwendig, um die schützende Immunität der postexpositionellen Tollwut-Behandlung herbeizuführen. An dieser Methode wurden jedoch nur selten Zweifel geäußert und systematische vergleichende Prüfungen, die auf eine Dosisreduktion abzielten, wurden nur selten ausgeführt. Im Gegenteil, die Vorstellung eines "notwendigen permanenten Antigen-Anreiz" wurde weiter verbreitet, wobei jedoch die Unterschiedlichkeit einer humoralen Immunreaktion von der zellulären Immunität nicht in Betracht gezogen wurde.

Seit Pasteurs entscheidender Arbeit hat es jedoch noch vier weitere wichtige Erkenntnisse gegeben, wie Wiktor 1980 zusammenfasste:
  1. "Das gesteigerte Wissen um das Reservoirs des Tollwutvirus in Wildtieren, außerhalb der Wolfspopulation,
  2. die Entwicklung des Anti-Tollwutserums, gewonnen aus Mensch oder Pferd zur passiven Immunisierung von Menschen, mit praktisch keinen Nebenwirkungen und einer hohem Wirksamkeit,
  3. die Entwicklung eines sicheren und potenten Tollwutimpfstoffs, hergestellt aus virusinfizierten menschlichen Zellkulturen (HDCS-Impfstoff) der eine beträchtliche Verringerung der Anzahl der für einen Schutz notwendigen Impfstoffdosen (von mindestens 14 auf 6) möglich gemacht hat, sowie
  4. der Befund, dass die unterschiedliche Antigenität, die durch monoklonale Antikörper bei der Untersuchung verschiedener Virusstämme festgestellt wurde, eine Differenzierung der Tollwutviren ermöglichten, die wiederum bei der Entwicklung von zukünftigen Impfstoffen möglicherweise deren Schutzkapazität verbessern können."

Seit 1980 gab es darüber hinaus weitere wichtige Entwicklungen:
  1. Die Formulierung neuer Zellkultur-Impfstoffe auf der Basis von Hühner-Fibroblasten oder Vero-Zellen, ermöglichte die Massenproduktion von kostengünstigen Impfstoffen, die die gleiche Immunogenität und die gleiche Sicherheit wie der HDCS-Impfstoff aufweisen.
  2. Das "Essen-Schema" mit 5 bis 6 Impfungen innerhalb von 20 bzw. 90 Tagen wird weltweit verwendet. Dieses hat sich als wirkungsvoll erwiesen, wenn die Empfehlungen der WHO befolgt werden.
  3. Es wurden Therapien mit verkürzter Dauer und einer intradermalen Applikation anstelle der intramuskulären Gabe des Impfstoffs entwickelt, um die ökonomischen Anforderungen der Ländern der Dritten Welt zu erfüllen. Dieses führte zur Genehmigung des 2-1-1 Impf-Schemas durch das WHO-Expertenkomitee für Tollwut.
  4. Die Kategorisierung des Expositionsrisikos wurde vereinfacht (nunmehr Einteilung in drei Kategorien) und es erfolgte die Missbilligung von Hirngewebs-Impfstoffen durch die WHO. Dieses sollte dem Impfarzt bei seiner Entscheidung in Bezug auf die Impfung helfen.
  5. Zellkulturimpfstoffe werden mittlerweile auch außerhalb von Europa produziert. Ein Impfstoff wurde bereits in China entwickelt. Der PCEC-Impfstoff ist der erste Zellkulturimpfstoff, der im industriellen Maßstab in Indien produziert wird, nachdem umfangreiche klinische Prüfungen auf der ganzen Welt durchgeführt wurden.
  6. Thailand ist das erste Land in Asien, welches seit 1992 ausschließlich Zellkulturimpfstoffe verwendet.
  7. Die Therapie mit Hirngewebs-Impfstoffen wird von der WHO seit 1992 nicht mehr empfohlen.

Die Einführung des Entenembryoimpfstoffs (DEVs), welches 14-mal in täglichen Intervallen in die Bauchnabelregion verabreicht wurde, gefolgt von 2 Boosterimpfungen am Tag 10 und 60, stellte eine Zwischenphase zwischen der Verwendung der Hirngewebs-Impfstoffen und der Entwicklung der Zellkulturimpfstoffe dar. Die Immunogenität war im Vergleich zum Hirngewebs-Impfstoff verbessert, aber das DEV führt in 100% zu lokalen Reaktionen und in 1:25.000 bis 1:100.000 Fällen zu neurologischen Reaktionen. Außerdem waren die fortlaufende tägliche Gabe von DEV und eine späte IgM/IgG Umwandlung negative Aspekte. Da die Tollwutvirus-Antikörper der Klasse IgM keine Immunität ergeben, im Gegensatz zu den IgG-Antikörpern, stellte das DEV keinen optimalen Impfstoff dar.

Inzwischen wird das DEV durch eine weitere Aufreinigung verbessert und bietet damit die gleiche Immunogenität und die gleiche Sicherheit wie die modernen Zellkulturimpfstoffe und entsprechen damit ebenfalls den Anforderungen der WHO in der Schweiz.

Die Lösung der Probleme der Tollwutimpfstoffe in Bezug auf die Sicherheit und Wirksamkeit lag offensichtlich in der Entwicklung von Impfstoffen, die frei waren von neuralem Gewebe. Um Fremd-Eiweiße zu vermeiden, schien es besser zu sein, wenn die Zellkulturen menschlichen Ursprungs waren. Parallel dazu wurden jedoch auch Impfstoffe in nicht-humanen Zellkulturen hergestellt. Einer von diesen war der Impfstoff von Barth, entwickelt auf der Basis von Hühner-Fibroblasten und zunächst vorgesehen für Hunde. Später wurde dieser Impfstoff unter der Bezeichnung PCEC-Impfstoff für die Anwendung am Menschen umformuliert.

Der menschliche HDCS-Zellkulturimpfstoff war der erste Impfstoff, der nur aus Viruspartikeln und Viruseiweißen bestand. Nach 4 Jahren klinischer Studien bei Tausenden von menschlichen Freiwilligen wurde der neue Impfstoff bei Menschen verwendet, die einer Tollwutinfektion ausgesetzt waren.

Kuwert et al. entwickelten ein neues Impfschema, welches sich an entsprechenden früheren Versuchen zur Dosisreduktion und zur Ermittlung des richtigen Impfabstandes in Hunden orientierte. Er war in der Lage, nachzuweisen, dass die i.m. Anwendung von nur 4-5 Impfdosen eines teilweise gereinigten inaktivierten Tollwutimpfstoffs, alle 7 Tage verabreicht, innerhalb der ersten 4 Wochen nach Impfbeginn zu einer S-förmigen Antikörper-Antwortkurve führt. Diese Kurve wurde nicht von einer Steigerung der Antigenmenge oder durch zusätzliche Dosen geändert. Deshalb wurde ein "sechsfaches Impfschema" vorgeschlagen, und 46 Personen, die von Tieren gebissen worden waren, deren Tollwutinfektion in Labortests bestätigt worden war, wurden entsprechend geimpft. Die humorale Immunreaktion ergab eine frühe und langanhaltende Immunität, als der HDCS-Impfstoff am Tag 0, 3, 7, 14, 30, 90 angewandt wurde. Dieses Ergebnis, nämlich dass alle mit dem neuen Schema behandelten tollwutinfizierten Patienten überlebten (alle Patienten wurden anschließend für mehr als 5 Jahre nachuntersucht), wurde 1975 auf der WHO-Konferenz über die Tollwut in Teheran gezeigt und führte zur Genehmigung des "Essen-Schemas" durch die WHO. In Deutschland empfahl der nationale Impfbeirat dieses Schema im Jahr 1977. Später stellten wir mittels der ELISA-Technik fest, dass die IgM/IgG-Umwandlung der Tollwutvirusantikörper bereits am Tag 2 bis 3 mit einer IgM-Induktion begann, nachdem die erste Impfung zu einer ausgeprägten IgG-Antwort, beginnend am Tag 5-7 führte.

Dieses original "Essen-Schema" mit 6 Impfstoffdosen wird noch immer in einer Mehrheit der Länder angewandt. Die Notwendigkeit der 6. Impfdosis am Tag 90 wurde inzwischen angezweifelt. Diese 6. Impfung wird in den USA nicht mehr angewandt und wird auch nicht länger durch die WHO empfohlen. Die Impfung am Tag 90 wurde seinerzeit von uns empfohlen, weil wir nach der Impfung am Tag 30 in einigen Personen einen raschen Rückgang des Antikörpertiters beobachteten. Es wurden jedoch keine Impfdurchbrüche beobachtet, auch nicht bei schwerer Tollwutexposition, wenn die Impfung am Tag 90 nicht gegeben wurde.

Die Impfung am Tag 3 wurde angewandt, da in diesen ersten Studien fast 30% der Impflinge eine niedrige oder späte Antikörperinduktion entwickelten. Es schien, dass die Träger des HLA-B7 und HLA-DR2 Komplexes eine frühe und hohe Immunantwort entwickelten, wohingegen Träger des HLA-DR3 Komplexes eine niedrige und späte Immunantwort entwickelten. Später stellten die Kollegen in Bangkok fest, dass der Tag 3 auch eine große Bedeutung bei der Kontrolle von infizierten Wunden besitzt.

Die gemeinsame Verwendung von Immunserum und Impfstoff in der postexpositionellen Behandlung wurde im Jahr 1950 eingeführt. Cabasso et al. standardisierte die Produktion des Tollwut-Immunglobulins (RIG) und Bahmanyar verwendete es zusammen mit dem HDCS-Impfstoff und dem "Essen-Schema" bei Personen mit einer schwerwiegenden Tollwutvirusexposition. Der WHO-Tollwut-Sachverständigenausschuss empfahl die Verwendung von 20 IU/kg Körpergewicht. Diese Dosierung basierte jedoch auf Versuchen mit DEV. Eine Wirkung des RIG in Verbindung mit HDCS wurde von einigen Gruppen nicht beobachtet, andere Gruppen konnten demgegenüber einen Effekt verzeichnen; jedoch wurden diese Beobachtungen in frühen Studien gemacht, als die Antigenität der Impfstoffe noch vergleichsweise niedrig war. Heute wird i.d.R. kein Einfluss vom RIG bemerkt. Das kann aber auch daran liegen, dass wir sehr hohe Anfangsantigenwerte verwenden, wenn das postexpositionelle 3-1 Schema Anwendung findet oder das 1-Woche-Schema bei der präexpositionellen Impfung.

Als das "Essen-Schema" als eine effiziente postexpositionelle Behandlung in Verbindung mit dem HDCS eingeführt wurde, wurde die Entwicklung von Impfstoffen in zwei Richtungen betrieben:
  1. Entwicklung neuer Zellkulturimpfstoffe unter Verwendung von nicht-menschlichen Zellkulturen oder permanenten Zellinien zur Virusvermehrung und
  2. Entwicklung zur Formulierung von Therapien, die wirtschaftlicher, einfacher durchführbar und gleichzeitig sicherer und wirksamer sein sollten.

Das erste Ziel wurde mit der Entwicklung des PCEC- und Vero-Impfstoffs erreicht. Die Versuche beinhalteten die folgenden Richtungen:
  1. Das Auslassen einzelner Impfungen innerhalb des "Essen-Schema"
  2. Die Steigerung der Dosierung der ersten Impfstoffdosis, die Verteilung dieser einen Dosis auf beide Seiten (M. deltroideus) sowie die Verringerung der Gesamtzahl der Impfungen
  3. Simultane intradermale multisite-Impfung mit einer reduzierten Impfstoffmenge

Eine Anzahl von anderen Alternativen zum "Essen-Schema" wurde von verschiedenen Gruppen untersucht. Eine Änderung der Impfabstände beispielsweise, führte zu keinem bedeutsamen Unterschied in Bezug auf die Antikörperinduktion. Als der HDCS-Impfstoff mit Alumenhydroxid als Adjuvans verabreicht wurde, konnte jedoch dieselbe Antikörperinduktion mit einem Zehntel der originären Impfstoffmenge erreicht werden. Diese Studien wurden allerdings nur unter simulierten Bedingungen einer postexpositionellen Situation unternommen.

Ein bedeutsamer Durchbruch war die Entdeckung, dass die Dynamik der Antikörperantwort dadurch gesteigert werden konnte, dass die Impfstoffdosis geteilt und diese gleichzeitig an mehreren Körperstellen verabreicht wurde. Dieses Verfahren wurde zuerst von Dreher et al. in Großbritannien untersucht.

Diese simultane multisite und intradermale (i.d.) Gabe des Impfstoffs wurden von Warrell et al., Sukathida und Phanuphak, Phanuphak et al., Nicholson et al., Wilde und Chutiwongse standardisiert. Gruppen aus Großbritannien, Thailand und USA zeigten eine hohe Effizienz von verschiedenen i.d. multisite-Impfungen. Für eine 4fach Impfung mit 0,1 mL Impfstoff wurden der M. deltroideus auf beiden Körperseiten (r/l) und der Oberschenkelbereich auf beiden Körperseiten verwendet. Für eine 8fach Impfung wurden außerdem das obere Skapular, Oberschenkel und der untere Bauchwandbereich gewählt. Wenn die Antikörper-Induktion einer i.d. multisite-Impfung mit einer entsprechenden intramuskulären Gabe (i.m.) verglichen wurde, so waren die entsprechenden Kinetiken fast identisch.

Die WHO empfahl eine dieser Therapien als eine neue abgekürzte postexpositionelle Behandlung. Diese Therapie besteht aus einer Dosis (0,1 ml), gegeben an jeweils 2 Körperstellen, entweder dem Unterarm oder dem Oberarm, an den Tagen 0, 3, 7, und je 1 Dosis am Tag 30 und 90.

Vodopija et al. aus Kroatien führte die intramuskuläre multisite-Impfung ein. Diese Autoren wandten 2 Dosen am Tag 0 an verschiedenen Körperstellen an und beobachteten eine frühe und hohe Antikörperinduktion. Nach einem anderem Impfschema wurde die Impfung am Tagen 0 (2 Dosen) in beide M. deltroideus (r/l) gegeben und an den Tagen 7 und 21 jeweils eine Dosis verabreicht. Tag 7 erwies sich dabei dem Tag 5 überlegen. Die letzte Impfung am Tag 21 wird nicht nur gegeben, um die Impfperiode zu reduzieren, sondern, und das ist noch wichtiger, der Tag 21 geht dem Maximalwert der Immunantwort bei Menschen innerhalb der Inkubationszeit von 30 Tagen voran. Die Patientengruppe, die besonders von dieser Boosterung profitieren könnten, sind diejenigen mit einer langsamen und späten Immunantwort. Außerdem sollte eine solche Boosterung die hohen Antikörpermengen, die nach einer RIG-Gabe vorhanden sind, stabilisieren.

Die WHO empfahl, das 3-1 Schema weiter zu untersuchen, das aus einer drei i.m. gegebenen Dosen am Tag 0 und 1 Dosis am Tag 7 bestand. Dieses 1-Wochenschema, das von uns in Brandenburg während der Zeit der Wiedervereinigung von Deutschland entwickelt wurde, wird jetzt als ein präexpositionelles Impfschema für eine dringliche Immunisierung verwendet. Die Immunität kommt früh, schnell und langanhaltend und ist vergleichbar zu den Ergebnissen des "Essen-Schemas".

Internationaler Austausch des Wissens

Es ist wichtig daran zu erinnern, dass die regelmäßigen gemeinsam organisierten Symposien des WHO mit Wissenschaftlern aus verschiedenen Disziplinen, wie Virologen, Humanmedizinern und Tierärzten, Biologen, Ökologen und Soziologen und anderen Wissensbereichen zu einer schnellen Entwicklung von Impfstoffen für Menschen und Tiere sowie von Strategien zur Ausrottung der Tollwut in Europa führte, wie sie in anderen nahestehenden wissenschaftlichen Bereichen nicht beobachtet werden konnte. Diese Symposien führten zu Büchern, die die Wegweiser des Fortschritts bei der Tollwut wurden. Charles Merieux, Enkel eines Assistenten von Pasteur, muss als einer der Initiatoren dieser Treffen erwähnt werden. Sie fanden in Europa und dem Mittelmeerraum statt: Marburg/ Deutschland, Annecy/ Frankreich, Tunis/Tunesien im Jahr 1983, Essen in Deutschland 1980 und Zagreb in Kroatien 1988 sowie Budapest in Ungarn.

Empfänglichkeit von Menschen gegenüber dem Tollwutvirus

Der Mensch ist für eine Tollwutinfektion relativ wenig empfänglich. Aber er kann dennoch von jedem tollwütigen Tier durch den Speichel infiziert werden (s.u.). Die Übertragungswahrscheinlichkeit bei einem Biss kann von 0 bis 100% eingeordnet werden und hängt von der Lokalisierung der Bisstelle am Körper und der Art des Tieres ab. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch scheint äußerst selten zu sein. Bei zwei Fällen von Müttern in Kenia, die während der Inkubationszeit der Tollwut ihre Babys pflegten (einschließlich Küssen [mit Speicheltausch?]) wurde diese jedoch festgestellt. Eine iatrogene Übertragung der Tollwut wurde nach Transplantation einer Hornhaut diagnostiziert. Im Allgemeinen sollte das Krankenhauspersonal, das in Kontakt mit Patienten kommt, eine präexpositionelle Immunisierung erhalten.

Infektionsrisiko durch eine andere Tierart und Schutz durch eine postexpositionelle Immunisierung

Die Tollwut stellt noch immer ein ernstzunehmendes Gesundheitsproblem dar. Etwa 50.000 Menschen sterben jährlich an der Tollwut. Die Personen mit dem höchsten Risiko leben in 90 Ländern mit zusammen 2,4 Milliarden Menschen. Das Tollwutreservoir ist der Hund und die Tollwut wird in diesen Ländern in mehr als 95% der Fälle vom Hund auf den Menschen übertragen. Zum Beispiel führte in Indien die Zunahme der Bevölkerung auf etwa 800 Mio. und der Hundepopulation auf etwa 18 Mio. im Jahr 1992 zu einer dramatischen Zunahme der Anzahl der Hundebisse und damit zu einer Exposition von Menschen gegenüber dem Tollwutvirus. 700.000 Personen mussten in diesem Zusammenhang eine postexpositionelle Behandlung gegen Tollwut erhalten und etwa 30.000 Menschen sterben pro Jahr in Indien an der Tollwut.

Neben Hunden können auch andere Tiere Tollwut durch einen Biss übertragen. Eine Studie in Indien von Seghal betont auch die Möglichkeit der Tollwut-Übertragung durch Nutztiere: Gehirnproben von Kühen und Pferden enthielten zu 66,4 % bzw. zu 12,5 % infektiöses Tollwutvirus. Entsprechend Ahuja et al. verursachten folgende Tierarten eine Exposition, die zu einer nachfolgenden postexpositionellen Behandlung von Personen führte: Hunde (93%), Kühe (1,4%), Büffel (1,2%), Schakale (1,02%), Mungo (0,6%) Affen (0,4%), Katzen (0,4%), Esel (0,2%), Pferde, Stuten, Maultiere (0,12%), Ziegen, Schafe, Schweine, Panther (je 0,09%), Kamele (0,08%), Füchse (0,05%), Ratten und Bären (je 0,02%), Wölfe, (0.007 %), Löwen, Kaninchen, Schakale Hyänen, Tiger, Geier, Eidechsen Rotwild (weniger als 0,005%.). Jedoch hat es keine Berichte über Todesfälle im Zusammenhang mit Tollwut gegeben, die durch Bisse von anderen Tieren als Hunde, Katzen, Fuchs, Schakale, Wolf, Mungo und Ratte verursacht worden waren. Die Impfung von Hunden scheint demnach bereits eine wirksame Maßnahme zu sein, um das Risiko für den Menschen beträchtlich zu reduzieren.

Inkubationszeit

Die Inkubationszeit bei 257 Fällen in Ghana war wie folgt: sieben Personen mit Bissen in den Kopf oder den Hals wiesen eine Inkubationszeit von 16-46 Tagen auf (Durchschnitt: 31 Tage), bei 44 Personen mit Bissen in die oberen Extremitäten betrug die Zeit bis zum Beginn der Tollwut 35-100 Tage (Durchschnitt: 68 Tage), in 28 Patienten mit Bissen in die unteren Extremitäten betrug die Inkubationszeit 40-160 Tage (Durchschnitt: 100 Tage) und bei 21 Fällen mit Bissen in mehr als eine Körperstelle zeigten eine Inkubationszeit von 22-80 Tagen (Durchschnitt: 51 Tage).

Anfängliche unspezifische prodromale Symptome dürfen nicht zur Diagnose von Tollwut führen. Es ist deshalb wichtig, nach jeder Bissgeschichte oder Aufenthalt in einem Tollwut-endemischen Land zu fragen. Im Falle von unklaren neurologischen oder psychiatrischen Symptomen in Verbindung mit einer solchen Bissgeschichte kann Tollwut nicht als Diagnose ausgeschlossen werden. Einige Tollwutfälle wurden nur post mortem von einem Pathologen diagnostiziert.

Innerhalb von Stunden oder Tagen nach den Anfangssymptomen beginnt die neurologische Krankheit. In Thailand entwickeln zwei Drittel der Tollwutpatienten eine enzephalytische Form und ein Drittel die paralytische Form der Tollwut. Die enzephalytische Form führt innerhalb von sieben Tagen oder nach 2-3 Wochen zum Tod. Die 3 Hauptsymptome während der akuten Phase sind: (i) Bewusstseinsveränderungen, (ii) Phobikerkrampf (Wasserscheue) und (iii) Funktionsstörung des autonomen Nervensystems mit Verwirrung, übermäßigem Schweiß und Absonderung von 1-1,5 L Speichel/Tag.

Die paralytische Form ist schwierig vom Guillan-Barr-Syndrom zu unterscheiden. Phobikersymptome treten in 50 Prozent der Krankheit auf.

Das letzte Stadium ist von Symptomen des Atem- oder Kreislaufsystem charakterisiert. Dramatische Veränderungen des Blutdrucks können auftreten, die in vielen Fällen nicht beeinflusst werden können. Der Tod tritt aufgrund des Ausfalls der Atmung oder des Kreislaufsystems ein.

Diagnose

Die klinische Diagnose der Tollwut macht große Schwierigkeiten, besonders während der Anfangssymptome. Die Anamnese ist am wichtigsten (s.o.). Die Labordiagnose intra vitam ist selten endgültig. Nur nach dem Tod ist eine eindeutige Diagnose durch eine Isolierung des Virus oder dem Nachweis von Antigen oder Genomen möglich.

Postexpositionelle Behandlung in den Tropen

Mit der fortschreitenden Ausrottung der Tollwut in Europa und den Mittelmeerländern existiert ein Infektionsrisiko für die hiesige Bevölkerung hauptsächlich bei Reisen in die Tollwut-endemischen Länder, wie z.B. während eines längerfristigen Geschäftsaufenthalts, oder während eines Urlaubs. Deshalb können einige Beispiele von Interesse sein. Ursache für eine in den Tropen erworbene menschliche Tollwut sind Bisse von Hunden in Indien, Sri Lanka oder Thailand.

Vor kurzem saß ein Tourist in der Karibik am Abend nahe des Schwimmbades eines Luxushotels und trank ein Bier mit Freunden. Als er etwas sah, das vom Himmel ins Wasser fiel, sprang er hinterher, fischte eine Fledermaus aus dem Wasser und ließ diese sofort wieder frei. Er fuhr fort, sein Bier zu trinken und kehrte später nach Deutschland zurück. Nach einer Weile starb er an einer Tollwut, die erst nach dem Tod diagnostiziert wurde. Der Mann hatte nichts von dem Biss der Fledermaus bemerkt. Die Tollwut beim Menschen kann in beinahe allen Fällen verhindert werden, wenn folgende Maßnahmen eingehalten werden:
  • Verhütung eines Bisses ("cave Canem")
  • Verhütung der Infektion von Menschen
  • prophylaktische Impfung von Tieren
  • präexpositionelle Impfung von Menschen
  • postexpositionelle Behandlung von Menschen durch Wundbehandlung und
  • einer aktiven (und passiven) Impfung.

Bei einem Feldversuch in Tansania hat sich bereits das Mitführen eines dicken Holzstocks zum Einsatz als Waffe gegen kränkelnde Tiere als erfolgreiche Maßnahme zur Vermeidung eines Bisses und damit zur Reduktion der menschlichen Tollwut erwiesen.

Eine prophylaktische Impfung von Hunden wäre notwendig, um das Risiko der menschlichen Tollwutexposition zu reduzieren. In Indien mit fast 18 Mio. Hunden und mit einem entsprechend hohen Umsatz in der Hundepopulation ist dieses Ziel allerdings nur schwer zu erreichen. Aber Angesichts von 30.000 Todesfällen pro Jahr aufgrund der Tollwut und mehr als 700.000 postexpositionellen Behandlungen sollte eine angemessene Strategie entworfen werden.

Da ein umfassendes nationales Hunde- oder Tierwelt-Impfprogramm fehlt, sollten wenigstens diejenigen Personen, die dem Tollwutvirus ausgesetzt sind, eine Immunisierung erhalten. Die menschliche Tollwut kann wirksam durch die Verwendung eines sicheren und immunogen Zellkulturimpfstoffs verhindert werden, der nach den WHO-empfohlenen Impfschemata verabreicht wird. Einer dieser Impfstofftypen, der gereinigte auf Hühnerembryo-Fibroblasten kultivierte Impfstoff (PCEC) wird jetzt bereits mit etwa 2 Mio. Impfdosen in Indien hergestellt. Jedoch werden in vielen Tollwut-endemischen Ländern noch Hirngewebs-Impfstoffe verwendet. Alleine in Indien werden pro Jahr aus Schafen noch 40 Mio. mL Gehirnimpfstoff produziert. Hirngewebs-Impfstoffe haben nur ein geringe Immunogenität sind darüber hinaus für die Gesundheit der Impflinge gefährlich. Diese Hirngewebs-Impfstoffe können durch den Myelingehalt schwerwiegende nervöse Krankheiten herbeiführen. Eine Paralyse oder sogar der Tod des Impflings treten in einem Verhältnis von ungefähr 1:1.756 zu 1:4.000 auf. Aufgrund der geringen Immunogenität, einer schnellen Degradation auch im gekühlten Zustand sowie wegen der fehlenden Stabilität gegenüber einer Temperatur von über 8°C kommt es in etwa 20% zu Impfstoffausfällen.

Die postexpositionelle Behandlung sollte entsprechend der 3 Kategorien des Infektionsrisikos ausgeführt werden, die vom WHO-Sachverständigenausschuss für Tollwut im Jahre 1991 definiert wurde. Die Kombination einer lokalen Wundbehandlung zusammen mit einer passiven Impfung und einer aktiven Immunisierung wird für alle schwerwiegenden Tollwut-Expositionen der Kategorie III empfohlen. Das menschliche Tollwut-Immunglobulin ist teuer und nicht überall verfügbar. Jedoch wird das wesentlich preiswertere Tollwut-Immunglobulin vom Pferd gleich gut toleriert und z.B. in Thailand mit großem Erfolg verwendet. In jedem Fall besteht die wichtigste erste Maßnahme in der lokalen Wundbehandlung. Die entsprechende Gesundheitsbehörde sollte die Bevölkerung darin unterrichten, wie man eine Sofortbehandlung ausführen kann, die das Infektionsrisiko reduziert. Eine solche Maßnahme ist z.B. das unmittelbare Auswaschen der Wunde mit Seife. Es ist für einen Reisenden aus Europa wichtig, wenn sie/er nicht gegen Tollwut geimpft ist, aber Kontakt zu einem verdächtigen Tier gehabt hat, noch im Land einen Arzt aufzusuchen, um mit einem inaktivierten Zellkulturimpfstoff geimpft zu werden und ggf. Tollwut-Immunglobulin zu erhalten.

Thailand ist das einzige Land in Asien, in dem Ärzte ausschließlich Zellkulturimpfstoffe verwenden (Statusjahr 2000). Der beste Adresse in diesem Zusammenhang in Thailand ist die sog. "Snake Farm" in Bangkok, die jeder Taxifahrer kennt. Dieses WHO-Zentrum für Tollwut hat weltweit die größte Erfahrung mit der postexpositionelle Behandlung, weil sie mehrere Patienten mit potentiellen Tollwutkontakten pro Tag haben und eine Klinik mit Tollwutfällen. Der "Führer für postexpositionellen Behandlung" wurde von diesem Zentrum formuliert und durch den WHO-Sachverständigenausschuss für Tollwut 1991 akzeptiert.

In Indien wird auf dem Lande Hirngewebs-Impfstoff gratis in Ärztezentren verwaltet. Es kann jedoch sein, dass Privatdoktoren in größeren Städten Zellkulturimpfstoffe aus Europa importieren lassen. Seien Sie wachsam, um sich keine Impfstoffe aus unklaren Quellen injizieren zu lassen, welche Hirngewebs-Impfstoffe oder Impfstoffe von unbekannter Qualität sein können. In diesem Fall ist es besser die Praxis ungeimpft zu verlassen und, falls keine andere Möglichkeit besteht, umgehend die Heimkehr nach Europa anzutreten.

In Deutschland beobachten wir bei Heimkehrern mit einer Exposition der Kategorie III zunehmend, dass bei diesen die aktive Immunisierung begonnen wurde ohne dass dazu Tollwut-Immunglobulin gegeben wurde. Patienten sollten jedoch bereits vor der Reise von ihrem Hausarzt über die Tollwut-Risiken informiert werden und wie man darauf reagieren sollte. Der Praktiker kann sich bei dem Tollwut-Ratgeber "12 goldenen Regeln" entsprechend informieren.

Eine Exposition gegenüber Nagetieren, Kaninchen und Hasen erfordert, wenn überhaupt, nur selten eine Tollwut-Behandlung. Wenn jedoch ein anscheinend gesunder Hund oder eine anscheinend gesunde Katze in oder aus einer Region mit einem geringen Tollwut-Risiko zunächst unter Beobachtung gestellt wird, kann diese Maßnahme eine Verzögerung des Beginns der Behandlung bedeuten. In diesen Fällen sollte parallel sofort mit einer postexpositionellen Behandlung begonnen werden. Dieser Beobachtungszeitraum gilt nur für Hunde und Katzen. Mit Ausnahme von behandelten Tieren oder bedrohten Tierarten sollten andere Haus- oder Wildtiere, bei denen eine Tollwut vermutet wird, human getötet werden und ihre Gewebe mit entsprechenden Labormethoden untersucht werden.

Tollwut-Immunglobulin (RIG)

Das Tollwut-Immunglobulin (RIG) sollte wie folgt angewandt werden:
  • bei allen Kategorie III Expositionen
  • sofortige Gabe, unabhängig von einer zeitlichen Verzögerung zwischen Exposition und dem Anfang der Behandlung
  • 20 IU/kg Körpergewicht des Humanimmunglobulins oder 40 IU/kg Körpergewicht gereinigtes Pferdeimmunglobulin
  • so viel wie möglich sollte um die Wunden herum injiziert werden
  • der Rest wird in einer einzigen Dosis i.m. in die Gesäßregion verabreicht
  • immer in Verbindung mit einer vollständigen Immunisierung; Tollwut-Immunglobulin sollte immer gleichzeitig mit einer Dosis von Zellkulturimpfstoff verabreicht werden. Die Schutzwirkung ist nur bei einer simultanen aktiven und passiven Immunisierung sichergestellt.
  • Vernähen der Wunde; wenn ein Vernähen der Wunde notwendig ist, sollte sichergestellt werden, dass das Tollwut-Immunglobulin lokal angewandt worden ist, wie oben beschrieben.

Das "Essen-Schema" zur postexpositionellen Therapie mit Zellkulturimpfstoff wurde von der WHO empfohlen und wird überall auf der Welt mit einer hohen Erfolgsrate verwendet. Eine Dosis wird am Tag 0, 3, 7, 14 und 30 (sowie fakultativ am Tag 90) intramuskulär ausschließlich in den M. deltroideus gegeben. Bei kleinen Kindern ist auch die vordere Seite des Oberschenkels akzeptabel. Die meiste Erfahrung mit Zellkulturimpfstoffen wurde mit dieser Therapie gesammelt, und es ist immer noch die Therapie, die unter allen Umständen ausgeführt werden kann. Eine weitere Therapie zur intramuskulären Gabe, nämlich das 2-1-1 Zagreb-Schema ist ebenfalls akzeptiert.

Die intradermale Therapie wird am WHO-Zentrum für Tollwut-Pathogenese in Bangkok, Thailand angewandt. Mit der Impfung sollte sobald wie möglich nach der Exposition begonnen werden. Wenn es einen Verdachtsfall gibt und Zellkulturimpfstoff verfügbar ist,
  • sollte sofort geimpft werden,
  • Warten Sie nicht auf Labor-Ergebnisse,
  • Eine Schwangerschaft oder eine frühe Kindheit (Kleinkinder) ist keine Gegenanzeige,
  • Die Beschränkung auf eine alleinige aktive Immunisierung ist im Falle einer Kategorie II-Exposition möglich, jedoch nur dann, wenn die Anamnese zuverlässig ist.

Sicherheit und Immunogenität der Zellkulturimpfstoffe

Die Zellkultur-Tollwutimpfstoffe zählen zu den sichersten und wirkungsvollsten Impfstoffen. Viele Studien bestätigten, dass Neurokomplikationen nicht auftreten, auch lokale Reizungen sind selten, seine hohe immunogenen Eigenschaften und seinen Schutzwert. Vor kurzem konnten wir zeigen, dass nach der Gabe des PCEC-Impfstoffs nach dem "Essen-Schema" nicht nur eine hohe Induktion der humoralen Immunabwehr erfolgte sondern auch der zellulären Immunität.

Nach der Durchführung einer postexpositionellen Behandlung entsprechend den o.a. Empfehlungen der WHO mit jedem der verfügbaren Zellkulturimpfstoffen, wurde bisher kein einziger Tollwutfall beobachtet. Nach Berichten aus Indien entwickelte keine von 1000 Personen, die von einem nachweislich tollwutvirus-infizierten Hund gebissen wurden und mit dem PCEC Impfstoff geimpft wurden, eine Tollwut.

Soweit bekannt, sind nur 29 Fälle von Tollwut nach einer Impfung mit Zellkulturimpfstoff dokumentiert [in Indien (19 Fälle) und Thailand (10 Fälle)]. Diese Fälle von Tollwut konnten nicht auf einen Impfstoffausfall zurückgeführt werden, wohl aber auf einen Behandlungsfehler, wie falsche Wundbehandlung, Fehler bei der lokalen Infiltration des Tollwut-Immunglobulins sowie das vollständige Unterlassen der Tollwut-Immunglobulin Gabe.

Auch die Verabreichung des Tollwut-Immunglobulin einen Tag vor der Impfung mit dem Zellkulturimpfstoff verursachte Therapieausfälle. Die Unterdrückung der Schutzimmunität aufgrund der falschen Behandlung wurde experimentell in den Mäusen bewiesen. Wenn Mäuse 24 Stunden vor der aktiven Immunisierung mit monoklonalem Tollwut-Antikörpern behandelt wurden, starben 90 bis 100% der Tiere, selbst wenn eine hohe Dosierung von Tollwutimpfstoff verabreicht wurde. Im Gegensatz dazu betrug die Sterblichkeitsrate nur 10 %, wenn das Immunglobulin überhaupt nicht vor der aktiven Immunisierung verabreicht worden war. Aufgrund dieser Beobachtungen ist es ein medizinischer Fehler, Tollwut-Immunglobulin vor der aktiven Immunisierung anzuwenden.

In jedem Fall muss bei einer schwerwiegenden Exposition die postexpositionelle Behandlung die gleichzeitige Gabe von Impfstoff und Tollwut-Immunglobulin einschließen. Dafür ist es notwendig, ein effizientes lokales Impfstoff-Bevoratungssystem zu entwickeln, das es ermöglicht, kurzfristig eine unmittelbare Versorgung mit einer ausreichenden Menge an Impfstoffs an jedem Ort sicherzustellen. Therapie-Ausfälle können auch durch eine 2 bis 20 Tagen währende Verzögerung der postexpositionellen Behandlung verursacht werden. Die Bevölkerung sollte darin geschult werden, nach einem Biss so früh wie möglich ein Impfzentrum aufzusuchen. Weitere Patienten-Faktoren wie eine Immunsuppression, die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten (inkl. Malariamittel) oder zugrundeliegende schwerwiegende Krankheiten, können ebenfalls für einen Therapie-Ausfall verantwortlich sein. Weiterhin können mehrfache Verwundungen, kurze Inkubationszeiten von 9 bis 34 Tagen (Durchschnitt: 23 Tage) oder eine Kombination mehrerer dieser Faktoren für einen Tollwutausbruch trotz einer postexpositionellen Behandlung verantwortlich sein. Aber auch diese wenigen Fälle einer Tollwut trotz Behandlung stehen dennoch mit der Aussage im Einklang, dass der Tollwut-Zellkulturimpfstoff zur Gruppe der sichersten und wirksamsten Impfstoffen gehört, die wir heute haben.

Obwohl die Zellkulturimpfstoffe einer hohe Wirksamkeit aufweisen, ist es notwendig, diese durch die folgenden Maßnahmen sicherzustellen:
  • lagern Sie den Impfstoff unter Kühlung (+4 bis 8 ° C) und halten Sie die Kühlkette ein!
  • verwenden Sie den lyophilisierten Impfstoff nach der Rekonstituion sobald wie möglich
  • falls ein Teil des rekonstituierten Impfstoffs übrig bleibt, kann dieser später nur verwendet werden, wenn dieser Rest bei +4 bis 8 ° C gelagert und innerhalb desselben Werktages verwendet wird

Aufgrund der im letzten Jahrzehnt gemachten Fortschritte bei den Zellkultur-Tollwutimpfstoffen ist es möglich, die menschliche Tollwut zu verhindern. Diese zählen inzwischen zu den sichersten und wirksamsten Impfstoffen überhaupt. Um den Schutz vor der Tollwut weiter auszubauen, ist es insbesondere notwendig, die lokalen Probleme bei der Verfügbarkeit von Zellkulturimpfstoff und Immunglobulin in den Tropen zu lösen. Dies ist von überragender Bedeutung für die Bevölkerung in den Tropen aber auch für die Europäer.

Langfristige humorale und zelluläre Immunität

Eine langfristige Immunität gegen Tollwutvirus kann nur nach Impfung mit inaktivierten Zellkultur-Tollwutimpfstoffen erwartet werden. Diese Zellkultur-Tollwutimpfstoffe enthalten als sog. Ganz-Virus-Impfstoffe alle Tollwutvirus-Eiweiße bzw. Bestandteile: Das Nucleocapsid besteht aus der genomischen RNA, im Verbund mit allen drei internen Proteinen, der Transkriptase (L), dem N-Protein und dem Phosphoprotein (Ns). Die anderen strukturellen Proteine sind das Matrixprotein (M) und das G-Protein.

Virusneutralisierende Antikörper (VNA) in Seren von Impflingen vermitteln die Schutzimmunität gegenüber der Tollwut. Jedoch können diese Antikörper nach einiger Zeit wieder verschwinden, obwohl es dann immer noch eine Schutzimmunität gibt, wie aus entsprechenden Belastungstest bei Hunden bekannt ist. Wir fanden in einer Studie, das alle von 18 Impflingen noch bis zu 14 Jahre nach der Impfung mit HDCS- oder PCEC-Impfstoff einen Antikörper-Spiegel von 0,5 IU/ml aufwiesen. Dieser Wert wird als ausreichend für einen Schutz betrachtet. Die gemessenen IU-Werte des RFFIT Tests lagen dabei i.d.R. niedriger als die antirabies-IgG Menge gemessen im ELISA. Dies liegt aller Wahrscheinlichkeit daran, dass im RFFIT ausschließlich virusneutralisierende Antikörper gemessen werden, die Epitope auf dem viralen G-Protein erkennen, wohingegen der ELISA alle Antikörper misst, die zusätzlich gegen weitere (nicht neutralisierend wirkende) Epitope verschiedener Virusproteinen gerichtet sind. Im Western-Blot wurden in allen Seren Antikörper gegen alle fünf Eiweiße des Tollwutvirus nachgewiesen. Weitere Untersuchungen haben mit Labor-Nagetieren und in Cynomolgus-Affen gezeigt, dass das interne Nucleocapsid ebenfalls eine wichtige Rolle in der Induktion der Immunität spielt. Diese RNP-vermittelte Schutzwirkung wird von einer komplexen Interaktion zwischen Antikörper und T Lymphozyten vermittelt. In dieser Studie konnten wir zeigen, dass 17 von 18 Impflingen eine virusspezifische T-Zell-Immunantwort zeigten. Beide Impfstoffe, der HDCV und der PCECV führten in einem hohen Maße eine T-Zellreaktion herbei. Die zelluläre PBMC-Immunantwort der Impflinge war insbesondere gegen die Tollwut-RNP gerichtet (16/18 Impflingen zeigten einen positiven Respons), wohingegen nur bei 8 Impflingen eine entsprechende G-Protein spezifische Immuninduktion nachweisbar war.

Das virale RNP ist ein wichtiges Antigen, das dazu fähig ist, T-Helferzellen zu induzieren. Auch Jahre nach der Impfung war die Mehrheit der sich vermehrenden Zellen CD4 T-Lymphozyten. Sofort nach der Impfung waren bei den Impflingen Zellen aus der Klasse der Helfer-/Induktor-T-Lymphozyten nachweisbar. Drei von 18 Kontrollpersonen hatten einen positive T-Zellantwort gegen zwei Antigene, insbesondere RNP. Es wurde bei den Impflingen keine Korrelation zwischen der VNA Konzentration und der Proliferation der G-Protein induzierten T-Zellpopulation beobachtet. Es scheint, dass die Aktivität der T-Zellen gegen das G-Protein verschieden von der entsprechenden Aktivität der B-Zellen ist. Allerdings wiesen 9 von 10 getesteten Impflingen mit Anti-RNP-Antikörpern ebenfalls auch eine T-Zell-Reaktivität gegen RNP von PI > 2,0 auf, die als kennzeichnend für eine Immunität ist. Deshalb haben wir vorgeschlagen, dass die T-Zellen insbesondere das RNP erkennen können, und zu einem geringeren Grad das G-Protein. Im Gegensatz dazu scheinen die B-Zellen im gleichen Maße sowohl auf das RNP als auch auf das G-Protein reagieren zu können. Die Unterschiede zwischen der Gruppe der Impflinge und der Kontrollgruppe hinsichtlich ihrer T- oder B-Zell-Reaktivität gegenüber Proteinen des Tollwutvirus, können auf der Stimulierung der verschiedenen TH1 oder TH2 T- Helferzellen basieren. Wir haben also gefunden, dass eine prä- oder postexpositionelle Tollwutimpfung mit inaktivierten Zellkulturimpfstoffen, eine langanhaltende B- und T-Zell vermittelte Immunität herbeiführt.

Eine frühe und starke Immunreaktion nach einer Tollwutimpfung ist möglicherweise kennzeichnend für eine langfristige Immunität, wie es bei Hunden gezeigt wurde. In einem Belastungstest mit einer tödlichen Virusdosis zu einem Zeitpunkt, wo die Versuchstiere noch antikörpernegativ waren, waren diejenigen Hunde geschützt, die eine frühe und starke Antikörperantwort aufgrund der postexpositionellen Behandlung entwickelt hatten. Demgegenüber erlagen diejenigen Hunde der Belastungsinfektion, die auf die postexpositionelle Behandlung keine oder nur eine geringfügige Immunantwort gezeigt hatten.

Möglicherweise sind menschliche Impflinge, die auf eine prä- oder postexpositionelle Impfung mit inaktiviertem Zellkulturimpfstoff mit einer frühen und starken Immunreaktion antworten, mehrere Jahrzehnte geschützt, wenn nicht ein Leben lang. Bisher wurde kein Tollwut-Todesfall bei einer Reexposition bekannt, nachdem eine oder zwei Booster-Impfungen durchgeführt wurden. Solche Boosterungen führen zu einer unmittelbaren und starken Antikörperantwort aufgrund der vorhandenen Gedächtnis-Zellen.

Postexpositionelle Behandlung unter den Bedingungen in Europa

Im Prinzip gibt es keine Unterschiede zwischen einer postexpositionellen Behandlung in den Tropen und in Europa. Um den Umfang der Behandlung eines Patienten festzulegen, sollte jedoch die epidemiologische Situation in Betracht gezogen werden. In Deutschland ging die Anzahl der postexpositionellen Impfungen aufgrund von Bissen wegen des Rückgangs der Tollwut in der Fuchspopulation um etwa 90 Prozent zurück.

Schutz nach Impfung mit Zellkulturimpfstoffen

Schutz vor einer Erkrankung ist das endgültige Zeichen einer erfolgreichen Immunprophylaxe. Die Analyse von mehr als 530.000 postexpositionellen Behandlungen zeigte, dass kein Fall einer Tollwut eintrat. Die Schutzeffizienz (in Prozent) wird nach der folgenden Gleichung berechnet: PE = (ARU-ARV) / ARU x l00, mit PE = Effizienz, der postexpositionellen Behandlung, ARU = Tollwutrate bei Personen ohne postexpositionelle Behandlung, und ARV = Tollwutrate bei von Personen mit Therapieausfällen.

Die gegenwärtige Immunoprophylaxe mit Zellkulturimpfstoffen ist besser als 99.999 % im Gegensatz zu > 96,94 % nach Impfung mit Hirngewebs-Impfstoff. Dies bedeutet, dass die Schutzeffizienz mit Zellkulturimpfstoffen um den Faktor 300 - 1.000 mal besser ist als mit Hirngewebs-Impfstoff. Diese Berechnung nimmt drei Therapieausfälle nach 2 Millionen postexpositionellen Behandlungen mit Zellkulturimpfstoffen und ein theoretisches Infektionsverhältnis von 0,15 für Tollwut in Fällen mit Hirngewebs-Impfstoff an.

Die Wahrscheinlichkeit für einen Tollwutfall trotz gegenwärtiger Immunprophylaxe beträgt 1/n. Das bedeutet, dass die Vertrauensgrenze zu 1 Fall pro 320.000 - 5.500.000 Behandlungen (Vertrauensgrenzen von 95%) bestimmt werden kann bzw., dass nach den gegenwärtigen Berichten zwischen 2 und 32 Tollwutfällen, nach 10 Millionen postexpositionellen Behandlungen erwartet werden können. Diese Zahlen zeigen, dass die gegenwärtige Immunisierungen für den postexpositionellen Schutz mit den besten präexpositionellen Immunprophylaxen gegenüber anderen Erkrankungen vergleichbar ist.

Präexpositionelle Immunoprophylaxe

Das offizielle WHO-Schema zur präexpositionellen Immunprophylaxe besteht aus drei intramuskulären Gaben von je einer Dosis an den Tagen 0, 7 und 28. Dieses Schema führt zu einer wirksamen Immunität. Neutralisierende Antikörper sind am Tag 35 bei allen Impfstoffen vorhanden. Die zelluläre und humorale Immunität hält mindestens 14 Jahre an und manchmal lebenslang. Dieses Ergebnis stimmt mit entsprechenden Beobachtung überein, dass bis heute noch von keinem Fall berichtet wurde, dass jemand eine Tollwut entwickelt hätte, der zuvor eine präexpositionellen Immunprophylaxe bekommen hatte. Ein anderes Schema zur präexpositionellen Immunprophylaxe ist das 3-1 Schema oder das 1 Wochenschema: innerhalb einer Woche werden 3 Impfstoffdosen verabreicht, jeweils 1 Dosis werden am Tag 0 in beide M. deltroideus gegeben und 1 Dosis wird am Tag 7 angewandt. Die Antikörperantwort ist sehr schnell und langanhaltend. Die zelluläre Immunität reagiert schon am Tag 1. Alle Impflinge besitzen am Tag 14 Antikörper. Die Antikörperinduktion ist so gut wie nach der 5. Dosis nach dem "Essen-Schema". Zwei Studien mit dem PCEC-Impfstoff in gesunden Studenten bzw. mit den Verorab-Impfstoff in gesunden thailändischen Kindern führten zu den gleichen Ergebnissen wurden. Dieses Impfschema ist insbesondere für Personen, die eine Tollwutimmunität sehr schnell benötigen, besonders nützlich. Es wird bereits in Deutschland verwendet.

Prophylaxe bei erneuter Exposition

Bei Personen mit einer (verifizierten) vorherigen Tollwutimpfung mit einem inaktivierten Zellkulturimpfstoff werden im Falle einer erneuten Exposition eine Impfstoffdosis am Tag 0 gegeben oder zwei Impfstoffdosen an den Tagen 0 und 3. Eine Impfung kann nach einer Studie mit gesundem Erwachsenem bereits ausreichend sein. Nach schwerwiegenden Bissen wird jedoch aus Sicherheitsgründen eine zweite Impfdosis empfohlen. Die Gabe von RIG ist dagegen kontraindiziert. Wenn die Wertigkeit des zuvor verabreichten Impfstoffs unsicher ist, wird eine postexpositionelle Immunisierung entsprechend der Kategorie der jeweiligen Exposition ausgeführt.

Bestimmung des Immunitätsstatus nach einer Impfung

Die Immunität ist mit der Gegenwart von neutralisierenden Antikörpern und zellulären Immunparametern gegen das Tollwutvirus korreliert. Neutralisierende Antikörper sollten mit einem Virusneutralisationstest wie dem RFFIT (rapid fluorescent focus inhibition test) oder dem FAVN-Test (fluorescent antibody virus neutralizing) bestimmt werden. ELISA-Testverfahren können hierzu nicht empfohlen werden. Die Parameter einer zellulären Immunität können heute noch nicht in einfachen Labortests bestimmt werden.

Neutralisierende Antikörper in einer Konzentration von 0,5 IU pro mL Serum gelten als ausreichend für eine Immunität. Diese Messungen sollten ebenfalls durchgeführt werden, um bei Personen mit einem Tollwutrisiko zu entscheiden, ob eine Boosterimpfung gegeben werden sollte.

Zusammenfassung

Die menschliche Tollwut ist in Europa inzwischen aufgrund der Impfkampagnen bei Hunden und Füchsen ein seltenes Ereignis. Die Veterinärmedizin sollte sich gegenwärtig sein, dass die Kontrolle der Tiertollwut für den Schutz des Menschen von grundsätzlicher Bedeutung ist.